Het endocannabinoïde systeem uitgelegd: CB1, CB2 en CBD

Het endocannabinoïde systeem (ECS) is een signaalnetwerk dat voorkomt bij mensen en andere zoogdieren. Het bestaat uit drie onderdelen: receptoren (vooral CB1 en CB2), boodschapperstoffen die het lichaam zelf aanmaakt (anandamide en 2-AG) en enzymen die deze boodschappers weer afbreken. Het helpt zenuw-, immuun- en huidcellen hun activiteit bij te stellen, en het is de plek waar plantaardige cannabinoïden zoals THC en CBD hun werking hebben.

Wat is het endocannabinoïde systeem?

Het endocannabinoïde systeem is een van de communicatienetwerken van het lichaam. Overzichtsartikelen beschrijven het als drie onderdelen die samenwerken (Lu & Mackie, 2016):

• Receptoren op het oppervlak van cellen. De twee bekendste zijn CB1 en CB2.
• Endocannabinoïden, boodschapperstoffen op vetbasis die het lichaam zelf aanmaakt. De twee best onderzochte zijn anandamide en 2-AG.
• Enzymen die deze boodschappers opbouwen en weer afbreken zodra ze hun werk hebben gedaan.

Wat het systeem bijzonder maakt, is de timing. De meeste boodschapperstoffen in het zenuwstelsel worden vooraf aangemaakt en opgeslagen. Endocannabinoïden worden op het moment zelf aangemaakt uit bouwstenen in het celmembraan, binnen enkele ogenblikken vrijgegeven en daarna snel afgebroken (Lu & Mackie, 2016).

In de hersenen reizen ze bovendien "achteruit". Een zenuwcel die een signaal ontvangt, geeft endocannabinoïden af. Die drijven terug naar de zendende cel en geven die het signaal om het rustiger aan te doen. Onderzoekers noemen dit retrograde signalering. Het werkt als een volumeknop op de communicatie tussen zenuwcellen.

Wetenschappers beschrijven het ECS als een regelaar die veel weefsels helpt hun processen in balans te houden, een toestand die homeostase heet (Tóth et al., 2019). Het heeft niet één enkele taak. Het effect hangt af van waar de receptoren zitten en waar de cel op dat moment mee bezig is.

Hoe is het endocannabinoïde systeem ontdekt?

Het systeem is vernoemd naar de cannabisplant, omdat onderzoekers het ontdekten toen ze probeerden te begrijpen hoe THC op het lichaam inwerkt. Eerst werden de receptoren gevonden, daarna de lichaamseigen boodschappers.

Waar zitten CB1- en CB2-receptoren in het lichaam?

CB1 is de meest voorkomende cannabinoïdereceptor. Hij komt in zeer hoge concentraties voor in hersengebieden die betrokken zijn bij geheugen, denken en bewegen, zoals de hippocampus, de basale ganglia en de kleine hersenen (Herkenham et al., 1990), en in lagere concentraties door het hele lichaam (Mackie, 2008). Buiten de hersenen zit hij in de zenuwen, de darmen, de lever, het vetweefsel, de skeletspieren, de botten, de huid en het oog (Zou & Kumar, 2018). CB1 is de receptor waarlangs THC het high-gevoel veroorzaakt.

Eén detail uit de eerste hersenkaarten wordt vaak aangehaald. De gebieden in de hersenstam die de ademhaling en de hartslag regelen, hebben heel weinig CB1-receptoren. Volgens de onderzoekers zou dat kunnen verklaren waarom hoge doses THC niet dodelijk zijn (Herkenham et al., 1990).

CB2 werd voor het eerst gevonden in immuuncellen in de milt (Munro et al., 1993). Het is vooral een receptor van immuuncellen, met gemiddelde concentraties in de darmen, de lever, het vetweefsel, de botten en het hart en de bloedvaten (Zou & Kumar, 2018). De hersenen bevatten veel minder CB2 dan CB1, vooral op hun eigen immuuncellen (microglia), maar de concentraties kunnen sterk stijgen na letsel of ontsteking (Lu & Mackie, 2016).

Endocannabinoïden en plantaardige cannabinoïden werken ook op andere doelwitten, waaronder het TRPV1-kanaal (dat warmte en pijn waarneemt), GPR55 en de PPAR-familie. Sommige onderzoekers spreken daarom van een uitgebreid "endocannabinoidoom" (Di Marzo & Piscitelli, 2015).

Wat zijn anandamide en 2-AG?

Anandamide en 2-AG zijn de twee belangrijkste endocannabinoïden van het lichaam. Beide worden gemaakt uit arachidonzuur, een vetzuur in celmembranen, maar ze worden door verschillende enzymen opgebouwd en afgebroken. Daardoor hebben ze verschillende rollen (Lu & Mackie, 2016).

Bronnen voor de tabel: Devane 1992, Mechoulam 1995, Stella 1997 en Lu & Mackie 2016.

2-AG is het werkpaard. Het is de meest voorkomende endocannabinoïde en activeert beide receptoren volledig (Stella et al., 1997). Het is ook de belangrijkste boodschapper in het retrograde "doe het rustiger aan"-signaal tussen zenuwcellen (Lu & Mackie, 2016).

Anandamide is een gedeeltelijke activator. Waar weinig receptoren zijn, kan het zelfs het effect van sterkere activatoren afzwakken. Het schakelt ook TRPV1 in, hetzelfde kanaal dat reageert op de hitte van chilipeper. FAAH breekt anandamide snel af, en als FAAH wordt geblokkeerd, stijgt de concentratie. In een studie uit 2020 bij gezonde volwassenen verhoogde een experimenteel geneesmiddel dat FAAH blokkeert de hoeveelheid anandamide ongeveer tienvoudig (Mayo et al., 2020).

Het lichaam maakt ook enkele kleinere, op endocannabinoïden lijkende boodschappers aan, zoals virodhamine, noladine-ether en N-arachidonoyldopamine (NADA). Hun rol is minder goed bekend.

Endocannabinoïden en plantaardige cannabinoïden: wat is het verschil?

Het voorvoegsel "endo" betekent "van binnenuit". Endocannabinoïden worden door het lichaam aangemaakt; fytocannabinoïden ("fyto" = plant) komen uit hennep en cannabis. Beide groepen komen samen in hetzelfde systeem, maar gedragen zich anders.

Bronnen: Lu & Mackie 2016 en Pertwee 2008. Meer over de plantaardige kant leest u in wat cannabinoïden zijn en welke cannabinoïden psychoactief zijn.

Hoe werkt CBD in op het endocannabinoïde systeem?

CBD "bindt" niet zomaar aan cannabinoïdereceptoren, zoals vaak wordt beweerd. Een systematische review concludeerde dat CBD een zeer lage affiniteit voor CB1 heeft, maar in levende systemen toch indirect de activiteit van CB1 beïnvloedt (McPartland et al., 2015). Onderzoek wijst op verschillende routes:

• Het verandert hoe CB1 reageert. In celstudies gedroeg CBD zich als een negatieve allosterische modulator: het hechtte zich aan een andere plek op CB1 en verminderde het effect van THC en 2-AG, in plaats van de receptor in te schakelen (Laprairie et al., 2015).
• Het vertraagt de afbraak van anandamide. In laboratoriumtests remde CBD zwak het enzym FAAH en de opname van anandamide in cellen (Bisogno et al., 2001). In een ziekenhuisstudie uit 2012, waarin CBD in een medicinale dosis via de mond werd ingenomen (800 mg per dag), steeg het anandamidegehalte in het bloed (Leweke et al., 2012).
• Het werkt op andere doelwitten. In dezelfde studie uit 2001 activeerde CBD het TRPV1-kanaal, met een effect vergelijkbaar met dat van capsaïcine. Het heeft ook een wisselwerking met CB2 die verschilt van die van THC (Pertwee, 2008).

Door deze indirecte werking geeft CBD geen high: het schakelt CB1 niet in zoals THC dat doet. De meeste van deze bevindingen komen uit cel- en laboratoriumstudies, en onderzoek naar hoe zwaar elke route bij mensen weegt, is nog in ontwikkeling. Lees meer in wat CBD is en wat THC is.

Heeft de huid een endocannabinoïde systeem?

Ja. Huidcellen maken endocannabinoïden aan en dragen CB1- en CB2-receptoren, samen met de enzymen die endocannabinoïden aanmaken en afbreken. Overzichtsartikelen beschrijven het ECS van de huid als betrokken bij de groei en vernieuwing van huidcellen, de huidbarrière, haarzakjes en talgklieren, en het plaatselijke immuunevenwicht van de huid (Bíró et al., 2009; Tóth et al., 2019).

In een laboratoriummodel met menselijke huidcellen verhoogde CBD de hoeveelheid anandamide die de cellen zelf aanmaakten (Petrosino et al., 2018). Dit was een celstudie, en onderzoek naar wat dit betekent voor huidverzorging is nog in ontwikkeling.

Dit is relevant voor de manier waarop wij onze producten verkopen: onze CBD-oliën en crèmes zijn cosmetica, aangemeld voor gebruik op de huid (CPNP in de EU, SCPN in het Verenigd Koninkrijk).

Hebben dieren een endocannabinoïde systeem?

Ja. Het ECS komt voor bij alle zoogdieren, en het in kaart brengen van receptoren bij andere dieren dan de mens is een actief onderzoeksveld (Silver, 2019). Enkele belangrijke ontdekkingen kwamen van dieren: 2-AG werd voor het eerst geïsoleerd uit hondendarm (Mechoulam et al., 1995). In een studie op een loopband nam de endocannabinoïde signalering toe na intensief rennen, zowel bij mensen als bij honden, maar niet bij fretten (Raichlen et al., 2012).

Wat heeft ons onderzoek in Bologna ontdekt over receptoren bij katten en paarden?

Om cannabinoïden goed bij dieren te kunnen gebruiken, moeten onderzoekers eerst weten waar de receptoren zitten. Formula Swiss financierde een project onder leiding van professor Roberto Chiocchetti van de faculteit Diergeneeskundige Wetenschappen van de Universiteit van Bologna. Zijn universitaire profiel vermeldt het als een project uit 2019–2021 naar CBD-receptoren in het spijsverteringskanaal van katten en paarden en in de spinale ganglia van paarden. Het team kleurde weefselmonsters om te zien welke cellen cannabinoïdereceptoren dragen. Elk van de vijf onderstaande publicaties noemt Formula Swiss als financier.

In de studie naar de kattenmond waren de receptorconcentraties veel hoger in het ontstoken weefsel van katten met chronische gingivostomatitis, een pijnlijke mondaandoening. De auteurs concludeerden dat het ECS een rol kan spelen bij het gezond houden van het mondslijmvlies (Polidoro et al., 2021). De zenuwstudies bij paarden vonden receptoren in de cellen die aanrakings- en pijnsignalen doorgeven, wat een basis vormt voor toekomstig onderzoek naar pijn bij paarden. Het team bracht ook de dunne darm van het paard in kaart (Galiazzo et al., 2021), een van de onderwerpen in het universitaire profiel van het project.

Dit zijn weefselstudies. Ze laten zien waar cannabinoïden mogelijk werken, maar geen enkel dier kreeg CBD, er werd geen product getest en er werd geen dosis onderzocht. Het receptoronderzoek van het team in Bologna omvat ook honden; zie CBD voor honden en CBD voor katten. Op onze pagina over wetenschappelijk onderzoek leest u meer over de samenwerking.

Kunt u uw endocannabinoïde systeem op een natuurlijke manier ondersteunen?

Beweging is het best onderzochte voorbeeld. Bij getrainde jonge mannen activeerde 50 minuten matig hardlopen of fietsen het endocannabinoïde systeem (Sparling et al., 2003), en onderzoekers koppelen dit aan de "runner's high". Een systematische review uit 2014 noemde voeding, beweging, massage en verschillende geneesmiddelen als factoren die de endocannabinoïde activiteit kunnen veranderen. De review concludeerde dat studies bij mensen nodig zijn om deze veelbelovende benaderingen te bevestigen (McPartland et al., 2014).

Cosmetica voor gebruik op de huid, gemaakt in Zwitserland: onze CBD-oliën