2-AG en anandamide - twee belangrijke endocannabinoïden

Algemeen

De meeste cannabinoïdes die we kennen komen rechtstreeks van de cannabisplant en worden daarom vooral fytocannabinoïdes genoemd. Zoals we al weten werken deze fytocannabinoïden voornamelijk via de twee bekende receptoren CB-1 en CB-2, die door ons endocannabinoïde systeem lopen. Overigens hebben we de eerste ontdekking van dit systeem te danken aan het wetenschappelijk werk en de studies over het onderwerp cannabis, uitgevoerd door Dr. Lumir Hanus en zijn collega Dr. William Devane. Zij kwamen het wonderbaarlijke en complexe netwerk voor het eerst tegen in 1992 als onderdeel van hun onderzoek aan de Hebreeuwse Universiteit in Jeruzalem.

Deze belangrijke en verstrekkende ontdekking vond zo laat plaats, vooral vanwege de slechte reputatie van de cannabisplant, waardoor er wereldwijd gedurende vele tientallen jaren een wettelijk verbod bestond.

Hoewel dertig jaar eerder (in 1973 om precies te zijn), ontdekten wetenschappers dat onze hersenen specifieke cellulaire bindingsplaatsen hebben die beïnvloed kunnen worden door opioïden. Dit was een belangrijke bevinding voor medische professionals! Deze bindingsplaatsen, ook wel opioïdenreceptoren genoemd, dienen onder andere als aanlegplaats voor endogene liganden, d.w.z. liganden die van nature in het lichaam worden geproduceerd. Deze opioïden die door het lichaam worden geproduceerd zijn onder andere dynorphone, endorfine, enkefaline en metorfamide.

Dankzij onze opioïdenreceptoren is het lichaam in staat om reacties zoals pijn of angst die voortkomen uit stressvolle situaties te onderdrukken. Sommige wetenschappers geloven dat dit mechanisme is geëvolueerd en voortkomt uit ons overlevingsgevoel.

Daarom was het redelijk om aan te nemen dat veel werkzame stoffen met vergelijkbare eigenschappen nuttig kunnen zijn. Door deze kennis omvat het scala aan wetenschappelijke gebruiksgebieden namelijk pijnbestrijding, spierspanning, paniekaanvallen en verlaging van de bloeddruk.

Wat is dus het verband tussen deze receptoren en de belangrijke endocannabinoïden?

Terwijl CB1-receptoren vooral in de hersenen, het ruggenmerg en het centrale zenuwstelsel worden aangetroffen, worden CB2-receptoren vooral in organen en weefsels aangetroffen en deze zijn belangrijk voor onze immuunfunctie. Ze bevinden zich in de immuuncellen, de milt, de leukocyten (witte bloedcellen) en ook in onze amandelen. Een van de belangrijkste functies van de CB-receptoren van het immuunsysteem is het reguleren en modelleren van ontstekingen. Onderzoek naar CB2-receptoren is vooral belangrijk voor de geneeskunde, omdat selectieve stimulatie psychologische bijwerkingen kan elimineren die leiden tot een succesvolle behandeling.^[1]

Sinds het begin van de jaren negentig denken wetenschappers dat de CB1-receptoren ook op andere gebieden toepasbaar zijn. Receptoren in het centrale zenuwstelsel bevinden zich voornamelijk op interneuronen en deze zijn verantwoordelijk voor de motoriek, het pijngevoel, het geheugen en het leren. Onderzoekers van de Universiteit van Bonn hebben ook ontdekt dat CB1-receptoren dienen als startpunt voor de activiteit van neuronale ontwikkelingen in de hersenen. Studies op dieren die tegelijkertijd door de Hebreeuwse Universiteit in Israël werden uitgevoerd, toonden aan dat het mogelijk is om receptoren te stimuleren met cannabis en om het verouderingsproces bij muizen tijdelijk om te keren. Als muizen geen CB1-receptor hebben, verouderen hun hersenen sneller ^[2]. Bovendien vonden de onderzoekers dat met de leeftijd de lichaamseigen cannabinoïden in de hersenen afnemen. Dit betekent dat minder stoffen zich kunnen binden aan eiwitten, dat wil zeggen de cannabinoïdereceptoren, waardoor de reguliere signaalketen wordt onderbroken. Het resultaat is een sneller verouderingsproces in de hersenen. Volgens wetenschappers is THC een fytocannabinoïde in de cannabisplant die de effecten van endocannabinoïden kan nabootsen.

De ontdekking en het onderzoek naar het endocannabinoïde systeem (kortweg ECS) heeft aangetoond dat er naast de activiteiten van verschillende receptoren ook lipiden in het lichaam moeten zijn die inwerken op de receptoren. De lipiden die het meest onderzocht zijn, worden 2-AG en anandamide genoemd en worden ook gewoon endocannabinoïden genoemd. In dierproeven^[3], beide agonisten veelbelovende resultaten bij patiënten die lijden aan chronische ontstekingsziekten in het centrale zenuwstelsel of het maag-darmkanaal. Na deze onderzoeksresultaten begonnen wetenschappers meer hoop te hebben dat een bewuste en specifieke interventie in het endocannabinoïde systeem nieuwe therapeutische mogelijkheden zou openen. Dit kan gebeuren door het onderzoeken van de verzonden en doorgestuurde signaalberichten in het ECS.

De rol van endocannabinoïden in de ECS

De cannabisplant heeft geholpen om de naam te geven aan het endocannabinoïde systeem. Dit is nu zo belangrijk en de ingrediënten van die plant hebben ook een aantal overeenkomsten met de lichaamseigen cannabinoïden.

Een goed voorbeeld van overlappende gebieden is in de endocannabinoïde 2-AG, ook wel 2-arachidonylglycerol genoemd. Het cannabinoïde kan, zoals veel fytocannabinoïden, zich binden aan de CB1- en CB2-receptoren om berichten te versturen via het zenuwstelsel. 2-AG doet dit als een receptor-agonist door reacties uit te lokken via de receptoren. Wetenschappers hebben gezien dat 2-AG het hongergevoel kan stimuleren, belangrijke bijdragen kan leveren aan hypotensie, neuroprotectie en andere fysiologische processen.

Daarom kan het endocannabinoïde verschillende processen ondersteunen door middel van CB1-receptoren om de eetlust te stimuleren of te controleren, bijvoorbeeld bij het omgaan met overgewicht ^[4]. Dit gedeeltelijk eetlustbevorderende effect zou ook kunnen verklaren waarom er endocannabinoïden in de moedermelk aanwezig zijn ^[5]. Bij pasgeboren baby's stimuleren lipiden de natuurlijke zuigreflex, die van vitaal belang is om te overleven.

Natuurlijk is het modelleren van het verouderingsproces voor medische doeleinden van groot belang. Pogingen om effectief om te gaan met Alzheimer, deze te stoppen of er zelfs tegen te beschermen zijn tot nu toe niet succesvol geweest. Klinische studies bij proefpersonen die het cannabisproduct THC gebruiken, hebben nieuwe inzichten opgeleverd:

Een van de belangrijkste rollen die onze endocannabinoïden spelen is het opsporen van zieke zenuwcellen en ontstekingen en het voorkomen van dergelijke activiteiten. Dit kunnen ze doen door het stoppen van gliacellen tijdens de ontsteking. Wetenschappers zijn al geruime tijd verbaasd over de manier waarop endocannabinoïden communiceren met gliacellen. In tegenstelling tot boodschappersstoffen als 2-AG en anandamide binden gliale cellen zich niet aan CB1-receptoren of als ze dat wel doen, is dat zeldzaam.

Wij geloven dat ze specifiek op zoek zijn naar neuronen om te helpen bij de overdracht en als schakelcentra. Bepaalde neuronen geven uiteindelijk de signalen door aan verschillende CB1-receptoren ^[6]. Deze assisterende neuronen worden geactiveerd zodra er tekenen van infectie zijn. Bij muizen kan in ieder geval worden geconcludeerd dat de neuronen enige controle hebben over de activiteit van de gliacellen.

Gliale cellen en 2-AG endocannabinoïden

Gliacellen in muizen lijken in staat te zijn om een aandoening of bacteriële infectie op te sporen en vervolgens de methoden waarin ze werken te veranderen.

Het lichaam begint zijn eigen endocannabinoïden te produceren. Neuronen nemen deze activiteit op en stimuleren de omliggende CB1-receptoren. Ze geven de signalen ook door aan de zenuwcellen terwijl ze de immuniteit aanpassen. Ze gebruiken eiwit om hun "statusrapporten" terug te sturen naar de gliacellen en zo de ontstekingsreacties te reguleren. Een van de endocannabinoïden die door de neuronen wordt geproduceerd en vrijgegeven is 2-AG.

Wat gebeurt er als de hersenen de productie van endocannabinoïden vertragen?

Het feit dat de menselijke hersenen bij toenemende leeftijd minder endocannabinoïden produceren, werkt als een natuurlijk proces. Dementie, zoals bij Alzheimer patiënten, heeft hetzelfde effect. Aangenomen wordt dat de CB1-receptoren van de neuronen niet meer voldoende gestimuleerd worden, zodat de gliacellen hun ontstekingsactiviteit niet meer kunnen reguleren. Zodra de neuronen sterven, neemt de immuunrespons toe. Door deze verstoring kan de informatie niet meer worden doorgegeven. De communicatie wordt beperkt. Alzheimerpatiënten die zich in een vergevorderd stadium van de ziekte bevinden, kunnen zelfs de dood van hele zenuwcellen ervaren.

Het endocannabinoïde systeem vertoont dus niet alleen veranderingen bij getroffen patiënten, maar lijkt ook een zekere rol te spelen bij het ontstaan van dementie.

De twee bekende fytocannabinoïden, tetrahydrocannabinol (kortweg THC) en cannabidiol (kortweg CBD), zouden in sommige procedures een cruciale rol kunnen spelen. Zelfs als ze in hun structuur slechts gedeeltelijk overlappen met de lichaamseigen cannabinoïden, kunnen ze beide een antioxiderende werking hebben en ontstekingen remmen. Men gelooft dat THC en CBD zelfs de weefselgroei in het zenuwstelsel kunnen ondersteunen.

Andandamide

Het lichaamsanandamide (ook bekend als arachidonylethanolamide) is het op een na grootste en goed onderzochte endocannabinoïde. Het is afgeleid van het onverzadigde vetzuur arachidonzuur. Dit vetzuur kan in grote hoeveelheden worden gedetecteerd in het centrale zenuwstelsel.

Anandamide werd al in 1992 ontdekt en wordt toegeschreven aan de farmacoloog William Anthony Devane en de analytische chemicus Lumír Ondřej Hanuš. De naam is afgeleid van het oude Indiase woord "Ananda", dat vreugde, genot en gelukzaligheid betekent.

Net als de fytocannabinoïden van de cannabisplant heeft de lichaamseigen anandamide het vermogen zich te binden aan de CB1- en CB2-receptoren. In grotere hoeveelheden kan het zelfs bepaalde elementen van de cannabisplant binnen de ECS onderdrukken. Hieronder valt ook de meest bekende vertegenwoordiger van de fytocannabinoïden - THC.

De twee cannabinoïden hebben een aanzienlijke vetoplosbaarheid (lipofilie) gemeen, maar hun structuren verschillen sterk, ondanks het feit dat ze allebei driedimensionaal zijn.

Anandamide wordt geproduceerd in weefsels en celmembranen. Een synthetisch pad leidt tot anandamide uit de vrije vorming van arachidonzuur en ethanolamine, een tweede pad begint in de fosfodiësterase-enzymen in het weefsel ^[7]. De cannabinoïde van het lichaam lijkt echter geen lange halfwaardetijd te hebben. Alleen al het feit dat anandamide zeer vetoplosbaar is, vermindert de levensduur.

De bindingsplaatsen in het endocannabinoïde systeem worden door de endogene stof gedeeld met fytocannabinoïden zoals THC en CBD. Afhankelijk van de dosering is anandamide ook in staat om psychoactieve stoffen te verdringen en de cannabinoïdereceptoren zelf op te nemen.

Anandamide bindt echter ook aan andere receptoren. Zo kan het bijvoorbeeld het ionenkanaal in de zintuiglijke zenuwcellen aanpakken. Dit bevindt zich in het centrale en perifere zenuwstelsel en wordt ook wel de pijnreceptor genoemd. Een van zijn taken is dus het verzenden van signalen van pijnlijke prikkels. Het ionkanaal vanilloide TRPV1 receptor is ook verantwoordelijk voor het gevoel van warmte en de aroma van scherpte.

Andere endogene liganden (endogene liganden) in het endocannabinoïde systeem zijn:

- NADA - N-arachidonoyldopamine

- OAE - Virodhamin

- AGE 2-arachidonylglyverylether (noladine ether)

- Pregnenolone

- LPI - lysofosfatidylinositol

Anorexia en cachexie

Ernstige ziekten kunnen het eetgedrag van patiënten beïnvloeden. Anorexia (verlies van eetlust of verhoogde eetlust) en cachexie (ernstig gewichtsverlies in combinatie met algemene zwakte en bloedarmoede) zijn twee niet-specifieke ziekteverschijnselen. Dit kunnen bijvoorbeeld symptomen zijn van auto-immuunziekten en ernstige infectieziekten en tumoren. Zelfs mensen die afhankelijk zijn van psychoactieve stoffen, kunnen levensbedreigende symptomen het leven van de getroffenen nog moeilijker maken. Als de symptomen van de ziekte gedurende een lange periode niet worden aangepakt, kunnen er ernstige lichamelijke complicaties ontstaan. In sommige gevallen kan het herstel alleen plaatsvinden via een kunstmatig dieet.

Cachexie kan ook leiden tot een zichtbare vermindering van de spiermassa. Getroffen patiënten voelen zich vaak suf en moe, niet in staat om te presteren, ongemakkelijk en misselijk. Angst en depressie worden vaak gezien in de context van de ziekten.

Ons endocannabinoïde systeem neemt taken in ons lichaam over die ons gevoel van honger en homeostase reguleren. Hier komt de derde, minder bekende receptor van het Cannabinoïdesysteem in beeld: de GPR55-receptor. Door zijn interactie met cannabinoïden kan hij het intracellulaire calciumgehalte in de cellen en neuronen verhogen ^[8]. Dit is belangrijk omdat het lichaam door deze symptomen minder energie krijgt dan het nodig heeft. De gevolgen van spierafbraak of groeistilstand is een fysiek tekort aan verschillende elementen. Dit zijn onder andere calcium, vitamine D en ook fosfaat. Osteoporose, d.w.z. broze botten, kan effect hebben, evenals een afbraak van botmassa. Deze vele symptomen van een tekort kunnen ook leiden tot broze tanden, tandbederf en zelfs tanduitval.

De hersenen daarentegen reageren met verminderde prestaties en ons immuunsysteem kan ook worden beïnvloed door de insufficiëntie. Het verliest kracht en kan het lichaam niet meer adequaat ondersteunen in de strijd tegen infecties. Het goede nieuws is dat een aangetast immuunsysteem vaak omkeerbaar is en na een succesvol herstel weer op krachten komt.

Het endocannabinoïde systeem is tot nog meer in staat. Via onze endocannabinoïde anandamide veroorzaken CB1-receptoren bepaalde interacties en stimuleren of reguleren ze de eetlust ^[9]. Omgekeerd kan een verstoord anandamidesignaal leiden tot eetstoornissen. In verschillende studies hebben wetenschappers ook aanwijzingen gezien dat er een verband bestaat tussen endocannabinoïden en het energiemetabolisme in de brandstofopslag ^[10].

Dit effect op de eetlust kennen we niet alleen van de lichaamseigen cannabinoïden. Plantaardige cannabinoïden zoals THC, zijn in het verleden ook een succesvolle optie gebleken voor patiënten. Het gaat hierbij met name om patiënten met kanker in een vergevorderd stadium die een aantal werkzame stoffen van het fytocannabinoïde kunnen opnemen.

Onderzoekers van de Universiteit van Chicago hebben ook ontdekt dat honger na slaaptekort te wijten is aan het endogene cannabinoïde systeem. Studies op deelnemers toonden een toename van het endocannabinoïdengehalte aan van 33% ^[11] zodra de slaapduur gehalveerd werd. De drang naar hoogcalorische snacks nam ook toe. Onderzoekers geloven dat de 2-AG spiegel verantwoordelijk zou kunnen zijn voor deze toename van de eetlust.

Refferences